Se consideran formas genéticas de alzhéimer aquellas en las que determinadas variantes de un gen provocan inevitablemente la enfermedad con el tiempo. Hasta ahora solo se consideraban como tales algunas alteraciones poco frecuentes en tres genes, pero ahora un grupo de investigadores liderados desde el Hospital de Sant Pau en Barcelona ha propuesto una nueva forma, que se encuentra de manera mucho más frecuente.
Tras analizar datos de más de 3,000 cerebros donados y datos clínicos de más de 10,000 pacientes, los científicos comprobaron que casi todas las personas que portan dos copias de la variante APOE4 en el gen APOE, que antes solo se consideraba un factor de riesgo, terminan también por desarrollar la enfermedad. En concreto, los investigadores del Área de Investigación en Enfermedades Neurológicas, Neurociencia y Salud Mental del Instituto de Investigación Sant Pau, liderados por el Dr. Juan Fortea, han encontrado que más del 95% de las personas de más de 65 años que tienen dos copias del gen APOE4 –homocigotos de APOE4–, muestran características biológicas de la patología en el cerebro o biomarcadores de esta enfermedad en el líquido cefalorraquídeo y PET.
Los investigadores recopilaron datos de 3,297 donantes de cerebro de la cohorte NACC y 10,039 individuos de las cohortes clínicas. Se analizaron las características demográficas, el haplotipo APOE, datos neuropatológicos y datos de biomarcadores, sin encontrar diferencias significativas en la distribución por sexos entre los haplotipos.
En cuanto a la penetrancia biológica del alzhéimer en homocigotos APOE4, se estudiaron los perfiles de cambios neuropatológicos de la enfermedad de Alzheimer (ADNC) en los datos postmortem. Casi todos los homocigotos APOE4 exhibieron puntajes ADNC altos o intermedios, mientras que esto fue cierto para aproximadamente el 50% de los homocigotos APOE3.
Además, se analizaron biomarcadores in vivo de las cohortes clínicas. La frecuencia de biomarcadores positivos para amiloide y tau en intervalos de 5 años mostró que los homocigotos APOE4 consistentemente exhiben niveles más altos de biomarcadores anormales que los homocigotos APOE3 a partir de los 55 años. A los 65 años, casi todos los participantes homocigotos APOE4 mostraron niveles anormales de Aβ1–42 en el líquido cefalorraquídeo y el 75% tenían escáneres de amiloide positivos.
Estos hallazgos sugieren que tener dos copias del gen APOE4 podría representar una nueva forma genética de la enfermedad de Alzheimer, según explica Fortea. “Estos datos representan una reconceptualización de la enfermedad o de lo que significa ser homocigoto para el gen APOE4. Este gen se conoce desde hace más de 30 años y se sabía que estaba asociado a un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Pero ahora sabemos que prácticamente todas las personas que tienen este gen duplicado desarrollan la biología del Alzheimer. Esto es importante porque son entre un 2 y un 3% de la población”, detalla este investigador.
Expertos que no han participado en el trabajo valoran positivamente los resultados. Jordi Pérez-Tur, científico titular del CSIC en el Institut de Biomedicina de València, destaca que «este trabajo demuestra que poseer dos copias del alelo E4 puede considerarse como una nueva forma genética de EA, añadiéndose a las formas ya conocidas causadas por variantes genéticas».
Eloy Rodríguez, neurólogo en el Hospital Universitario Marqués de Valdecilla-IDIVAL, añade que «hasta ahora no había datos de tamaños poblacionales grandes ni estaban analizados los datos con el enfoque necesario para valorar este aspecto». Este estudio aporta evidencias sólidas para cambiar el marco conceptual y considerar a los homocigotos e4 como un factor determinante de la enfermedad, no solo como un riesgo aumentado.
Las implicaciones son significativas, especialmente en la era de nuevos fármacos con potencial efecto modificador de la enfermedad de Alzheimer. Estos sujetos podrían ser candidatos a un cribado poblacional para tratarlos desde edades muy precoces, evitando el acúmulo de beta-amiloide y retrasando o evitando la enfermedad. Además, hay evidencias preliminares de fármacos que pueden bloquear el efecto del ApoE e4, lo que sería ideal para probar en esta población específica.
Reacciones al Estudio
Expertos en el campo han valorado positivamente estos resultados. Jordi Pérez-Tur, científico del CSIC en el Institut de Biomedicina de València (CSIC-CIBERNED), comenta: «Este trabajo demuestra que poseer dos copias del alelo E4 puede considerarse como una nueva forma genética de alzhéimer, añadiéndose a las formas ya conocidas causadas por variantes genéticas».
Cambio de Paradigma
La inclusión de APOE4 homozygotes en la categoría de formas genéticas de Alzheimer requiere reevaluar el marco conceptual existente. Las mutaciones en los genes APP, PSEN1 y PSEN2 están implicadas en la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante de inicio temprano, mientras que otras variantes genéticas se asocian con la forma esporádica de inicio tardío. Este estudio sugiere que APOE4 no es solo un factor de riesgo, sino también una forma genética de la enfermedad, lo cual podría cambiar significativamente las estrategias de tratamiento y prevención.
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